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Mavacamten nel trattamento dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva


Mavacamten è un modulatore allosterico orale di prima classe della miosina cardiaca, in fase di studio per il trattamento di condizioni in cui l'eccessiva contrattilità cardiaca e l'alterato riempimento diastolico del cuore sono la causa sottostante.
Si ritiene che Mavacamten agisca riducendo la contrattilità del muscolo cardiaco inibendo l'eccessiva formazione di ponti trasversali miosina-actina che si traduce in ipercontrattilità, ipertrofia ventricolare sinistra e ridotta compliance.
Negli studi clinici e preclinici, Mavacamten ha ridotto i biomarcatori dello stress della parete cardiaca, ridotto l'eccessiva contrattilità cardiaca e ha prodotto una maggiore compliance diastolica.

Lo studio di fase 3 EXPLORER-HCM ha arruolato un totale di 251 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica ( classe NYHA II o III ).
Tutti i partecipanti avevano un gradiente misurabile del tratto di efflusso ventricolare sinistro ( LVOT ) ( a riposo e/o provocato ) di 50 mmHg o superiore al basale.

L'endpoint primario per EXPLORER-HCM era un'analisi composita funzionale progettata per catturare l'effetto di Mavacamten sia sui sintomi che sulla funzione.
Gli endpoint secondari erano le variazioni dal basale alla settimana 30 del gradiente LVOT post-esercizio, pVO2, percentuale di pazienti con almeno un miglioramento della classe NYHA e misure degli esiti riferiti dal paziente.
Gli endpoint aggiuntivi includevano modifiche dal basale alla settimana 30 negli indici ecocardiografici, nei biomarcatori circolanti, nei pattern del ritmo cardiaco e nell'accelerometria.

Alla settimana 30, 45 ( 36.6% ) pazienti trattati con Mavacamten hanno raggiunto l'endpoint primario rispetto a 22 ( 17.2% ) pazienti trattati con placebo ( p = 0.0005 ). Tutti gli endpoint secondari, compreso il gradiente LVOT post-esercizio e gli esiti riportati dai pazienti, hanno anche dimostrato miglioramenti significativi per Mavacamten rispetto al placebo ( tutti p inferiore a 0.0006 ).

La sicurezza e la tollerabilità di Mavacamten erano simili al placebo. Circa 11 eventi avversi gravi sono stati riportati nell'8.1% dei pazienti trattati con Mavacamten rispetto a 20 eventi nell'8.6% dei pazienti trattati con placebo. Eventi avversi cardiaci gravi si sono verificati in 4 pazienti trattati con Mavacamten ( fibrillazione atriale [ FA ], n = 2; cardiomiopatia da stress, n = 2 ) e 4 nel gruppo placebo ( FA, n = 3; FA e insufficienza cardiaca congestizia, n = 1 ).

La cardiomiopatia ipertrofica ( HCM ) è una malattia cronica progressiva in cui l'eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e la ridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono portare allo sviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.
Si stima che la cardiomiopatia ipertrofica colpisca una persona su 500.
La causa più frequente di cardiomiopatia ipertrofica sono le mutazioni a carico delle proteine del sarcomero a livello cardiaco.
Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva o non-ostruttiva, lo sforzo può provocare affaticamento o mancanza di respiro, interferendo con la capacità del paziente di partecipare alle attività della vita quotidiana.

La cardiomiopatia ipertrofica è stata anche associata a un aumento del rischio di fibrillazione atriale, ictus, insufficienza cardiaca e morte cardiaca improvvisa, con la mortalità tra i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica dimostrata essere circa tre volte superiore rispetto alla popolazione generale degli Stati Uniti di età simile.

Attualmente ci sono circa 160.000-200.000 persone con diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica negli Stati Uniti e nell'Unione Europea, senza opzioni efficaci di trattamento farmacologico oltre al limitato sollievo sintomatico. ( Xagena )

Fonte: BMS, 2021

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